Klinische und experimentelle Epileptologie

In der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin besteht am Campus Mitte und am Campus Virchow-Klinikum ein gemeinsamer epileptologischer Schwerpunkt. Zum einen erfolgt hier die ambulante und stationäre Patientenversorgung, zum anderen werden klinische und experimentelle Forschungsprojekte durchführt. Das übergeordnete Ziel dieser Projekte besteht in der Untersuchung der pathophysiologischen Grundlagen der Epilepsien und ihrer Entstehung, um anhand der Ergebnisse bestehende antiepileptische Therapieansätze zu optimieren, neue Strategien zu entwickeln und dadurch letztlich bessere Behandlungsergebnisse für Patienten zu erzielen.

Die Forschungsschwerpunkte der Arbeitsgruppe Klinische und experimentelle Epileptologie werden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie in Form des Otfried-Foerster-Stipendiums und verschiedene Industriekooperationen gefördert. Sie gliedern sich in zwei überlappende Bereiche.
Auf der einen Seite beschäftigen wir uns klinisch und experimentell mit dem Status epilepticus, der extremsten Ausdrucksform der Epilepsie, und dessen Folgen. Wir haben zeigen können, dass ein Status epilepticus bei ca. 30 % der Patienten nicht auf die gängigen Antikonvulsiva anspricht und ein refraktärer Status epilepticus häufig die Entwicklung einer chronischen Epilepsie nach sich zieht. Das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der Entwicklung einer Epilepsie (Epileptogenese) nach einer erworbenen Hirnschädigung, wie modellhaft nach Status epilepticus, ist die Voraussetzung zur Entwicklung antiepileptogener Behandlungsstrategien. Ziel ist es, bereits die Entstehung einer Epilepsie zu verhindern und nicht nur das Symptom „epileptischer Anfall“ dauerhaft pharmakologisch zu unterdrücken. Daher analysieren wir experimentell in vivo dynamische und strukturelle Veränderungen in Folge des Status epilepticus und untersuchen aktuell mit nicht-pharmakologischen Verfahren wie der Hypothermie und der Tiefenhirnstimulation neuartige Therapieansätze.
Den zweiten Forschungsschwerpunkt stellt die Analyse epileptischer Aktivität mittels optischer Methoden in vitro dar. In Hirnschnittpräparaten setzen wir verschiedene optische Verfahren ein, um grundlegende pathophysiologische Mechanismen der Anfallsentstehung (Iktogenese) besser zu verstehen. Mit Hilfe intrinsischer optischer Signale, d. h. aktivitätsabhängiger Änderungen der optischen Eigenschaften des Hirngewebes, können Ursprung und Ausbreitung epileptischer Aktivität „sichtbar“ gemacht und analysiert werden. So konnten wir signifikante Unterschiede der genannten Merkmale epileptischer Aktivität während der postnatalen Hirnentwicklung, im hohen Alter und nach Status epilepticus aufzeigen. Außerdem setzen wir mikrofluometrische Methoden ein, die durch Farbstoffe oder gewebseigene Fluoreszenz Aussagen über den zellulären Energiemetabolismus während epileptischer Aktivität erlauben. Aktuell untersuchen wir mit der räumlich und zeitlich hoch auflösenden Methode des Voltage sensitive dye imaging, der Messung neuronaler Aktivität mit Hilfe spannungsabhängiger Farbstoffe, epileptiforme Entladungen in Hirnschnittpräparaten von epileptischen Tieren.

Die Patientenversorgung findet hauptsächlich in den Epilepsie-Ambulanzen der Neurologischen Poliklinik statt. Einer der Schwerpunkte ist die umfassende diagnostische Abklärung und therapeutische Beratung von Patienten nach ersten epileptischen Anfällen in der First seizure clinic. Aufwändigere diagnostische Schritte, wie die Langzeit-Video-EEG-Untersuchung, werden im Rahmen eines stationären Aufenthaltes durchgeführt. Patienten mit einem Status epilepticus werden aufgrund der hiermit verbundenen möglichen Komplikationen überwiegend auf einer der beiden Neurologischen Intensivstationen am jeweiligen Campus behandelt. Parallel zur klinischen Patientenversorgung führen wir in den Epilepsie-Ambulanzen nach Einverständnis der Patienten epidemiologische Untersuchungen zu Komorbiditäten, wie z.B. Kopfschmerzen, und zum Gebrauch von Genussmitteln wie Alkohol und Nikotin durch. In Kooperation mit der Klinik für Neurologie und Stereotaktische Neurochirurgie der Universität Magdeburg bieten wir im Rahmen einer klinischen Untersuchung Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie, die keinem klassischen epilepsiechirurgischen Eingriff unterzogen werden können, das neuartige Therapieverfahren einer elektrischen Stimulation tiefer Hirnstrukturen an. Basierend auf den Berliner und Heidelberger Krankengeschichten des Janz-Archivs besteht ein weiterer klinischer Forschungsschwerpunkt in der katamnestischen Untersuchung von Patienten mit idiopathisch generalisierten Epilepsien.

Kooperationspartner

– Prof. Dr. Douglas Coulter
(Children’s Hospital of Philadelphia)

– Prof. Dr. Uwe Heinemann
(Institut für Neurophysiologie, Charité, Berlin)

– Dr. Julia Matzen, Dr. Friedhelm Schmitt
(Klinik für Neurologie), Dr. Lars Büntjen, Prof. Dr. Jürgen Voges
(Klinik für Stereotaktische Neurochirurgie, Universität Magdeburg)

– Prof. Dr. Matthew Walker
(Institute of Neurology, University College London)

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Ausgewählte Publikationen:

Meierkord H, Boon P, Engelsen B, Gocke K, Shorvon S, Tinuper P & Holtkamp M (2010)

EFNS guideline on the management of status epilepticus. Eur J Neurol 17: 348-355.

Matzen J, Buchheim K, van Landeghem F, Meierkord H & Holtkamp M (2008)

Functional and morphological changes in the dentate gyrus after experimental status epilepticus. Seizure 17: 76-83.

Prüß H & Holtkamp M (2008)

Ketamine successfully terminates malignant status epilepticus. Epilepsy Res 82: 219-222.

Holtkamp M (2007)

The anaesthetic and intensive care of status epilepticus. Curr Opin Neurol 20: 188-193.

Holtkamp M & Meierkord H (2007)

Biomedicine and diseases: anticonvulsant, antiepileptogenic and antiictogenic pharmacostrategies. Cell Mol Life Sci 64: 2023-2041.

Holtkamp M, Schmitt FC, Buchheim K & Meierkord H (2007)

Temperature regulation is compromised in experimental limbic status epilepticus. Brain Res 1127: 76-79.

Meierkord H & Holtkamp M (2007)

Non-convulsive status epilepticus: Clinical forms and treatment. Lancet Neurol 6: 329-339.

Pathak HR, Weissinger F, Terunuma M, Carlson GC, Hsu FC, Moss SJ, Coulter DA (2007)

Disrupted dentate granule cell chloride regulation enhances synaptic excitability during development of temporal lobe epilepsy. J Neurosci 27: 14012-22.

Holtkamp M, Othman J, Buchheim K & Meierkord H (2006)

Diagnosis of psychogenic non-epileptic status epilepticus in the emergency setting. Neurology 66: 1727-29.

Schmitt FC, Buchheim K, Meierkord H & Holtkamp M (2006)

Anticonvulsant properties of hypothermia in experimental status epilepticus. Neurobiol Dis 23: 689-696.

Buchheim K, Wessel O, Siegmund H, Schuchmann S, Meierkord H (2005)

Processes and components participating in the generation of intrinsic optical signal changes in vitro. Eur J Neurosci 22: 125-32.

Holtkamp M, Matzen J, van Landeghem F, Buchheim K & Meierkord H (2005)

Transient loss of inhibition precedes spontaneous seizures after experimental status epilepticus. Neurobiol Dis 19: 162-170.

Holtkamp M, Othman J, Buchheim K, Masuhr F, Schielke E & Meierkord H (2005)

A 'malignant' variant of status epilepticus. ArchNeurol 62: 1428-1431.

Holtkamp M, Othman J, Buchheim K & Meierkord H (2005)

Predictors and prognosis in refractory status epilepticus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76: 534-539.

Schmitt FC, Matzen J, Buchheim K, Meierkord H & Holtkamp M (2005)

Hyperthermia is not associated with limbic but with motor experimental status epilepticus. Epilepsia 46: 188-192.

Weissinger F, Buchheim K, Siegmund H, Meierkord H (2005)

Seizure spread through the life cycle: optical imaging in combined brain slices from immature, adult, and senile rats in vitro. Neurobiol Dis 19: 84-95.

Buchheim K, Obrig H, v Pannwitz W, Mueller A, Heekeren H, Villringer A, Meierkord H (2004)

Decrease in haemoglobin oxygenation during absence seizures in adult humans. Neurosci Lett 354:119-22.

Holtkamp M, Schuchmann S, Gottschalk S & Meierkord H (2004)

Recurrent seizures do not cause hippocampal damage. J Neurol  251: 458-463.

Holtkamp M, Matzen J, Buchheim K, Walker MC & Meierkord H (2003)

Furosemide terminates limbic status epilepticus in freely moving rats. Epilepsia 44: 1141-1144.

Holtkamp M, Buchheim K, Siegmund H, Meierkord H (2003)

Optical imaging reveals reduced seizure spread and propagation velocities in aged rat brain in vitro. Neurobiol Aging 24: 345-353.

Holtkamp M, Masuhr F, Harms L, Einhäupl KM, Meierkord H, Buchheim K (2003)

The management of refractory generalised convulsive and complex partial status epilepticus in three european countries. A survey among epileptologists and critical care neurologists. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74: 1095-1099.

Holtkamp M, Tong X, Walker MC (2001)

Propofol in subanesthetic doses terminates status epilepticus in a rodent model. Ann Neurol 49: 260-263.

Weissinger F, Buchheim K, Siegmund H, Heinemann U, Meierkord H (2000)

Optical imaging reveals characteristic seizure onsets, spread patterns, and propagation velocities in hippocampal-entorhinal cortex slices of juvenile rats. Neurobiol Dis 7: 286-298.

Buchheim K, Schuchmann S, Siegmund H, Gabriel HJ, Heinemann U, Meierkord H (1999)

Intrinsic optical signal measurements reveal characteristic features during different forms of spontaneous neuronal hyperactivity associated with ECS shrinkage in vitro. Eur J Neurosci 11: 1877-1882.

Gutschmidt KU, Stenkamp K, Buchheim K, Heinemann U, Meierkord H (1999)

Anticonvulsant actions of furosemide in vitro. Neuroscience 91: 1471-1481.

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